2022年4月20日，桂林医学院基础医学院/广西脑与认知神经科学重点实验室闫建国团队，联合华中科技大学同济医学院田波教授团队，在Nature合作期刊NPJ Parkinson's Disease杂志（中科院一区，影响因子8.651，帕金森病专业领域影响因子排名第一）上发表最新研究成果“Cdk5 phosphorylation-induced SIRT2 nuclear translocation promotes the death of dopaminergic neurons in Parkinson’s disease”， 揭示SIRT2分子参与帕金森氏病发病的详细分子机制，为预防和治疗帕金森病提供新的分子药物靶点。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是发病率仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，严重影响中老年人的身体健康及生活质量。尽管PD已经被发现并研究了近200年，但PD发病时黑质多巴胺能神经元死亡的机制仍不明确。早在2007年，Outeiro等就在Science上报道，SIRT2抑制剂可减缓PD果蝇模型中α-突触核蛋白介导的神经毒性，对PD具有保护作用，但是其具体分子机制一直未见报道。
为了进一步验证抑制或敲除SIRT2对PD动物具有保护作用，课题组首先构建SIRT2基因敲除小鼠，研究发现SIRT2基因敲除能够明显减轻MPTP造模引起的小鼠黑质多巴胺神经元减少和运动功能障碍；敲除SIRT2基因也可明显减轻18月龄PD转基因模型小鼠出现的运动能力下降和中脑黑质多巴胺能神经元的死亡，SIRT2基因敲除对环境因素和遗传因素所致的PD均有保护作用；接下来课题组在多种PD的动物和细胞模型中，检测发现SIRT2 mRNA和总蛋白表达没有改变，但SIRT2蛋白的亚细胞定位改变，发生核转位，SIRT2蛋白的核转位引起神经元的死亡；进一步的研究发现，在PD中，神经系统关键激酶CDK5可直接磷酸化SIRT2蛋白的S331位点和S335位点，介导SIRT2蛋白发生核转位；最后研究发现在PD细胞模型和动物模型中通过给药MYR-SIRT2328-339多肽（MYR-TSASPKKSPPPA），特异干扰CDK5磷酸化SIRT2蛋白的Ser331位点和Ser335位点可减轻PD时神经元的死亡和运动功能障碍。本研究极大地丰富和加深了对PD病理过程中神经元死亡机制的认识和理解，为PD研究提供了新的思路和治疗靶点。
桂林医学院闫建国博士为该论文的第一作者，华中科技大学同济医学院张培博士为该论文的并列第一作者，桂林医学院周亚莉博士和华中科技大学同济医学院田波教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金，广西自然科学基金，广西科技基地和人才专项，广西高等万博水晶宫千名中青年骨干教师培育计划等项目的资助和广西脑与认知神经科学重点实验室谭洁教授的指导和大力支持。
图：闫建国研究团队成员合影
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41531-022-00311-0.
